Ao mesmo tempo em que ocorria a ascensão de Santa Cruz a destino de veraneio da família real, foi introduzido na região o plantio do chá, feito por chineses, no chamado Morro do Chá. Durante o reinado de Dom Pedro II, a área se transformou na Fazenda Nacional de Santa Cruz e se tornou cenário de importantes inovações. Em 1842, foi inaugurada ali a primeira agência de correios do Brasil. Em 1871, a princesa Isabel assinou, no local, a Lei do Ventre Livre, que libertava da servidão qualquer filho de escravo nascido a partir daquela data. No fim de 1881, Dom Pedro II inaugurou, no bairro, o Matadouro de Santa Cruz, o mais moderno do mundo na época, e que funcionou até a segunda metade do século XX. Duas vilas operárias alojavam as famílias dos trabalhadores. Graças ao gerador do matadouro, Santa Cruz foi a primeira localidade do subúrbio carioca a ter luz elétrica. Em 1886, o segundo andar do Palacete do Matadouro, prédio onde funcionava a sede do empreendimento, foi adaptado para abrigar uma instituição de ensino, rebatizado como Escola de Santa Isabel, em homenagem à princesa. A escola funcionou até meados da década de 1970. Em 1984, o prédio foi tombado como patrimônio cultural da cidade do Rio de Janeiro, pelo Decreto Municipal nº 4.538, e hoje abriga um centro cultural.
O prestígio imperial levou ao surgimento de construções imponentes em Santa Cruz, como palacetes e solares, além do estabelecimento de uma rede bem organizada de prestação de serviços. A prosperidade atraiu um grande número de imigrantes estrangeiros, em especial árabes, italianos e japoneses. O transporte ferroviário entrou em operação em 2 de dezembro de 1879, com a inauguração do ramal de Mangaratiba e a criação da estação de Santa Cruz. Além de servir à distribuição de carne, levada até a Corte, a linha se destinava também ao transporte de passageiros.
Na década de 1930, durante a gestão de Getúlio Vargas, foram realizadas grandes obras de saneamento na região, além da implantação de colônias agrícolas. A partir de uma nova fase de imigração japonesa, Santa Cruz ganhou o apelido de celeiro do Distrito Federal, devido à alta produtividade de alimentos. Em 1934, uma empresa da Alemanha ganhou a concessão para uma rota de dirigíveis que operava entre Frankfurt e o Rio de Janeiro. E o hangar da parte brasileira passou a funcionar, dois anos depois, no Aeroporto Bartolomeu de Gusmão, situado em Santa Cruz. Houve nove viagens entre as duas cidades: quatro do dirigível Hindenburg e cinco do dirigível Graf Zeppelin. Com o encerramento dessa modalidade da aviação, por graves problemas de segurança, em 1937, o hangar foi desativado e, três anos depois, passou a integrar a Base Aérea de Santa Cruz. Em 1998, foi tombado pelo Instituto do Patrimônio Histórico e Artístico Nacional (Iphan).
